Pearls & Oy-sters: Episodic ataxia type 2
Case report and review of the literature
Neurology. 2016 Jun 7; 86(23): e239–e241.
doi: 10.1212/WNL.0000000000002743
前回まで成人における失調症に関するReview論文を読みました．個人的に勉強不足な疾患も多数ありました．
その中で，反復発作性運動失調症 (Episodic ataxia 2：EA2)は，”もしかしたら日常診療で遭遇していたかも？”と感じたため，今回はEA2に関する論文です．
※本邦では保険適用外の治療についても記載あります．ご留意ください．
前回までの成人における失調症に関するReview論文です↓
Pearls
- EA2は常染色体優性遺伝のCaチャネル異常で，CACNA1A遺伝子変異で生じる．
- 発作は，めまい，複視，構音障害，全身脱力を伴う失調を呈する．
- 発作間欠期には，持続的な眼振を呈する．
- アセタゾラミド，4-アミノピリジンは発作の程度や頻度を軽減すると報告されている．
Oy-sters
- 家族歴(EAや家族性片麻痺など)を認めないことがある．
- 反復性の症状から始まり，進行性の失調に進行する．
- 併存する機能障害が精査をより困難にする．
症例提示
38歳男性
【現病歴】
12歳 めまいを自覚し始めた．
14歳から，反復性に，首から背中へ下降する電撃様の感覚と，その後に両眼性複視，めまい，歩行不安定性，意識混濁，嘔気が生じするようになった．同症状は2～8時間持続した．
その後，構音障害も生じるようになった．発作間欠期には，軽度の複視以外を除いて無症状であった．
長年の間，これらの症状を隠していた．
27歳 母が初めて発作を目撃した．意識混濁し，平衡感覚障害となっていた．救急部へ搬送され，不安に対してジアゼパムと投与され，1～2時間後には通常の状態に改善した．その後，ジアゼパムを継続した．てんかん，不安発作，TIA，機能性障害，詐病などと様々に診断された．
フェニトインが使用されたが無効であった．
TIAによる症状と考え，卵円孔開存閉鎖術を施行した．
最終的には，機能性疾患と考えられ，10年間 追加精査されなかった．
発作頻度は変動し，連日の場合や，月単位，年単位のこともあった．
2ヶ月前に家族に原因不明の死があった．その後から，症状が持続的となったため，受診した．
【家族歴】
なし (周期性の神経症状，歩行障害，片頭痛，てんかんをもつ家族はいない)
【生活歴】
喫煙と大麻を使用している．過去にメタンフェタミン使用歴がある．
【成長発達】
運動の成長は正常であったが，言語と知能の発達は遅れていた．会話は子供のように理解しにくく，学校をやめるまでの間，特別教育を受けた．
【身体所見 (非発作時) 】
hypometric saccades，注視性眼振，軽度の構音障害，指追従でのovershootを認めた．
座位の際に体幹部の不安定性があり，歩行はwide-basedで，継脚歩行ができなった．
認知機能検査では軽度～中等度の前頭葉障害，遂行機能障害，記憶障害，視空間認知障害，言語障害を認めた．MoCA 23/30 点．
【検査所見】
過去に代謝，内分泌，栄養，感染，自己免疫，傍腫瘍性の検査が行われ，除外されている．
髄液検査では蛋白，細胞数，IgG index，オリゴクローナルバンドは正常であった．
過去の脳MRIは正常とされていたが，後方視的には小脳の軽度萎縮を認めた．頚胸椎MRIでは，脊髄に異常を認めなかった．
筋電図は施行しなかった．
遺伝子検査で，CACNA1A遺伝子に欠損を認め，フレームシフトと考えられた．
【その後の経過】
EA2と診断し，対症療法としてアセタゾラミド〈本邦では保険適用外〉が開始された．
Episodic ataxia type2 (反復発作性運動失調症)
歴史背景
1946年 EA2が初めて報告された．
1996年 P/Q type電位依存性CaチャネルであるCACNA1Aの異常であることが報告された．
遺伝
常染色体優性遺伝．
最も多い遺伝性反復発作性運動失調症であるが，100,000人に1人未満の有病率である．浸透率は高いが，100%ではない．
P/Q電位依存性CaチャネルをエンコードするCACNA1A遺伝子の異常．同チャネルは中枢神経全体で発現しているが，特に小脳Purkinje細胞と，顆粒層神経で多く発現している．主に節前神経終末に発現，神経伝達で働く．
CACNA1A遺伝子は80以上の変異が確認されている．多くはナンセンス変異やフレームシフトだが，ミスセンス変異も病的変異である．EA2は小脳でのチャネル異常と考えられる．
CACNIA1A遺伝子は家族性片麻痺性片頭痛1型や，脊髄小脳変性症6型(SCA6)とも関連する．EA2はこれらの疾患と臨床的に重複する．家族性片麻痺性偏頭痛は広範なミスセンス変異で生じるとされる．SCA6は，CAGリピート延長で生じる．
臨床的特徴
5～20歳で発症する．
数時間から数日続く失調発作を生じる．
はじめは反復性の発作を生じるが，症例によっては二次性進行性の失調へ進行する．
発作
失調単独の場合や，広範な神経症状を呈することもある．時に，脳幹部に局在を有する症状を呈する．全身性や片側性の筋力低下，片頭痛，知能障害，ジストニア，痙攣などの特徴も伴う．
身体的精神的なストレスが引き金になる．
症状はばらつきが大きい．
発作間欠期
しばしば間欠期に眼振を伴う．
他の反復発作性運動失調症との比較
発症年齢，発作持続時間，間欠期の眼振，原因遺伝子などが異なる．
（EAはtype7,8などもあるようです）
治療
アセタゾラミド〈保険適用外〉に反応することが本疾患の特徴である．しかし，無効な症例もある．アセタゾラミド250～1,000mg/日の投与で，50～75%の症例で発作重症度や頻度が改善する．
本例ではアセタゾラミド1,000 mg/日の投与で腎結石を生じた．一旦中止し，少量で再開した．
アセタゾラミド継続困難な場合は，カルシウムチャンネルブロッカーである4-アミノピリジン〈保険適用外〉を5mg1日1回投与も発作頻度改善効果がある．
